八十岁母亲肺腺癌，抗癌六年

[quote]草船借箭 发表于 2017-4-11 15:36
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http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... fRjvr4U6DQdQG32L#rd
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' f$ f1 w  K) K) n+ ?. J; w阿法替尼经鼻腔给药突破血脑屏障

1 W) b- Q! y$ U3 h0 `, R6 P由于血脑屏障的存在，绝大多数药物经口服或静脉注射给药后在脑里的药物浓度很低，限制了对脑部疾病的治疗。而经鼻腔给药利用鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，使得药物绕过血脑屏障进入大脑，成为一种有潜力的脑部疾病治疗新方法1。胰岛素经鼻腔给药治疗中度老年痴呆症的2期临床试验（NCT01436045，NCT00581867）已经完成，紫苏醇经鼻腔给药治疗多形性成胶质细胞瘤的1期临床（NCT02704858）正在进行中。

$ g) M& f2 m  w, a. Q& b6 a# p鼻腔的解剖生理和吸收特点
/ h) f9 O4 T1 {8 ~5 a人鼻腔容积约15mL，平均ph值为5.5-6.5，鼻黏膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清除速率为每分钟3-25毫米2。鼻腔给药后，药物清除半衰期约15 分钟3。
鼻腔可分为三个部分：鼻前庭、呼吸部和嗅部，见图1。鼻前庭几乎无吸收功能。呼吸部黏膜富含毛细血管，血流丰富，药物由此吸收进入体循环系统，其中仅有部分随后可通过血-脑屏障进入中枢神经系统。嗅部的嗅黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅细胞，该细胞是一种双极神经元，一端与外环境相通，另一端在固有层内形成嗅神经，嗅神经穿过筛骨筛板进入中枢神经系统的嗅球；另外，围绕嗅神经束的间质液又与蛛网膜下隙的脑脊液相通，药物通过此间质液经脑脊液进入中枢神经系统4。

经鼻入脑转运通路
药物经鼻黏膜吸收入脑转运的通路主要有4条途径：嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路和三叉神经通路2。

8 D; d- D; @/ ]' L影响因素
  u, e( s- P' T# _# d; \' N药物经鼻入脑转运的速度和程度受药物理化性质（如药物的相对分子量、脂溶性和解离度等）、药物剂型，鼻腔的生理因素和给药装置等因素影响5。
* c3 v- @& o- T6 u0 t+ G* B离子型、水溶性、亲脂性和弱亲脂性药物均能通过鼻黏膜吸收。鼻黏膜具有较小孔径的水通道，含量丰富，水通道分布数目上是直肠的1倍，空肠的6倍，因此更容易吸收小分子量的水溶性物质。鼻黏膜带负电荷，带正电荷的药物容易通过鼻黏膜吸收。药物处于非解离状态吸收更迅速为保持鼻腔正常的生理功能，剂型的pH值需与鼻腔接近（5.5～6.5）5,6。
0 k, Y) t5 G3 T' }0 k6 B) B药物剂型的粒径大于10微米时，大部分滞留在鼻腔；粒径5-10微米时，能够进入上呼吸道；粒径1-5微米时，将被肺泡吸收7。Jinxiang Xi的研究指出，经鼻腔给药治疗脑部疾病时，最佳粒径为15微米8。
8 x; l7 a. ]8 o5 ?6 @) [给药装置
! M) P- B% U: a( H/ D% L目前经鼻腔给药装置主要有三类：压力定量气雾吸入器、干粉吸入器和雾化吸入器。雾化吸入器分喷射式雾化器和超声波雾化器9。干粉吸入器难以吸收，雾化吸入器的粒径一般小于10微米，只有压力定量气雾吸入器适合用于经鼻腔给药治疗脑部疾病10。

肺癌靶向药的理化性质

: C; f6 }4 G+ t6 ]# Z鼻腔给药的安全性
绝大多数靶向药物及辅料对鼻黏膜组织以及黏膜纤毛有毒性作用，长期经鼻腔给药会造成不可逆的鼻黏膜损伤，而且目前对此并无有效治疗药物。有些药物还可能有中枢神经系统毒性，吸入剂量过大时，会造成神经系统的损伤，甚至脑出血等严重不良事件。
新加坡国立大学许建新教授2011年确诊为晚期非小细胞肺癌，EGFR 18突变，经历了易瑞沙、培美曲赛、吉西他滨、贝伐单抗、特罗凯、紫杉醇、伊立替康和阿法替尼的治疗，其中阿法替尼的有效时间约为二年。2017年1月，发现4处脑转移，最大处直径4厘米，水肿严重，难以放疗。外周血检测T790M阴性。1-3月尝试了特罗凯脉冲和达可替尼，脑转移继续进展，最大处直径增大到6厘米，头痛，近似半身不遂。医生建议手术，未采纳。接着尝试了阿法替尼经鼻腔给药，使用雾化器，每天阿法替尼马来酸盐约15-20毫克，水溶液一次6-7毫升。脑转症状迅速改善，主要的副作用为鼻黏膜损伤。近期将去复查头部增强核磁和肺部CT。详细治疗经过在与癌共舞论坛（www.yuaigongwu.com）上，会员ID为elexujx。
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8 D5 p( J0 V+ i7 c  Y2 q! p重要提醒
阿法替尼经鼻腔给药没有开展过动物和人体临床试验，安全性和有效性未知。各位病友不可盲目模仿，以免造成严重后果。
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% k' F( g$ ~. L# v8 z$ M1 ^http://www.3m.com/3M/en_US/drug-delivery-systems-us/technologies/nasal/
' S2 h7 G0 m% B2 L! Y4 L* a, r这个是压力定量气雾吸入器的3M官网，但是国内不知道哪里可以买的到

穿越死亡幽谷

( Y. C6 `6 q$ i; Y许长老

2017年1月5号开车去飞机场接家人，发现车总偏左，危险。1月27号做大脑核磁共振检查。结果一出脑科医生立刻让我和妻子一起见他。

预感会有大事发生。我与肺部肿瘤抗衡了近6年了，5年前的核磁共振显示颅内无瘤。今天，医生面前的影像清楚显明有4颗大病灶分别超

4公分，3公分，2分。脑科医生让我立即咨询肿瘤医生。肿瘤医生治疗我5年多了。看了脑里的数个大病灶，半晌无语后，安排了个血液检测T790M耐药基因。如果有，上9291这款最新神药。可惜，或幸运？没查出这耐药基因。医生唯有建议试PD1的免疫治疗。但我有EGFR这驱动突变基因，测得PDL1表达阴性，免疫治疗的效果会低于化疗。经过5年多肺部治疗，我对几乎所有化疗药物都已耐药。
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又咨询了放射科医生。他见了我的病情，严肃对我妻子道，你记住我的话，你丈夫肿瘤若控制不住，会很快出现重度认知障碍，以及突发
- Y/ P: ]- A0 k. V, o% Q全身抽搐等危险，从现在起最好24小时身边有人。由于肿瘤太大太多，放射治疗会造成严重伤害，不推荐。如果肿瘤持续进展，只有手术一途。
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1 V1 N5 H% c' M8 C" B8 T! {' _5 L只有开展自救了。
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, ?( X4 S* s2 \" P立即咨询我们肺癌病友的民间守护天使，老马。脉冲特罗凯，804，9291，都是针对脑转的用药。

痛苦的煎熬

* [& {( ]* |9 G  f" g) K为了能长期有药可服，我没选择立即上最新的第三代药9291，制订了第一天4片特罗凯，第二、三、四天各一片804的联合用药方案。事实证明这是一个极其糟糕的方案。让我迅速走向崩溃的边缘。
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首先，脑转已非常严重，各种症状开始日益明显。当务之急是要用最有力的药物压制住肿瘤进展。容不得半点耽搁。
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其次，特罗凯与804毒副作用明显重叠。我每天都要以最大的毅力服药，然后忍受几乎所有的不良反应，浑身无力，从早到晚只能卷缩在
% @2 z9 X; X* g0 R/ F! J沙发上，恶心，烧心，腹泻，手脚严重开裂流血、皮疹遍布全身，或痛或痒。原有的甲沟炎等早已顾不上了。每天，一次又一次眼巴巴看着日历，数着还要服药的天数。度日如年。我做过多轮化疗，从未想到靶向药副作用会恐怖如斯。

癌魔肆虐
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2017年1月中旬，我还能站着讲堂上授课。1月底，我还能外出，尽管反应明显开始缓慢。2月初，还能勉强驾车，到2月底，已经很难坐车了。手脚逐渐失控。到了3月初，发现已难识别自己住家环境。紧接着，日常生活的的自理能力极速下降。衣服总是穿错，不是前后反了，就是里外反了，或左右反了。穿前思考15分钟，依然找不到正确穿法。3月初的一天早晨从卧室走出，家人立即注意到我的左腿是完全被拖着前行的。左手完全失去感觉，任何东西入手就会握住不放，因为不觉得手中有物。更有甚者，会忽然感觉不到整个左臂的存在。但眼睛明明看见。惊得我对左臂赶紧拍打力图找回感觉。头 部越来越痛，大部分时间只能躺在床上，试图缓解头痛。3月底的一晚，摔倒在盥洗室，再也无法爬起来了，因为整个左腿左臂已完全无力。品尝到近似半身不遂的无奈。

这一切，都是在治疗过程中出现的。要问肿瘤治疗中什么是最让人难以接受的，大概就是享受到了所有的副作用，治疗作用却没有一星
半点。从12017年2月初到3月底的短短一个半月，我终于体会到什么是认知障碍症或痴呆症，中风后遗症或半身不遂。别人可能要十几年发展到这地步，我2个月内就都遍历了，还是两症同时发作。
立即终止了那失败的治疗。

3月27号又做了核磁共振。最大的一个病灶在50天的治疗过程中进一步增长到6公分怪不得头痛，整个大脑已经被挤压变形了。主治医生
8 M* n, R5 @. S再次无语。只有一个建议，脑外科手术，或许还能挽回几个月性命。

立刻联系最好的脑外科医生咨询。到了此时此刻，肿瘤科，放射科，脑外科医生都一致认为唯有手术一条道。不做手术，难以撑过6个月。如果手术顺利，有希望延长寿命5年。
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手术方案看着很完美，家人都觉非常值得考虑的。可是，在大脑上开2个5-6公分的大洞，切除3个大病灶，风险究竟多高？手术后再接放
疗，会有什么并发症？会不会延长的5年只能在床上渡过？
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' g5 b, D4 A9 H" X/ I1 T也四处打听各类免疫治疗，可惜远水近渴。

# X1 c8 u) \5 @5 k病情分析
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2 l& v! b, s6 T- k( t  }( V2月28号CEA显示，我自定的综合治疗方案连肺部也管不住，CEA又升了50点。于是，无奈之下加了阿法替尼2992。其实相对当时脑中的

0 ?5 A" d& _! ]; c  j天翻地覆，肺部已变得无关紧要了。没想到，25天后CEA居然降了40点。愁云惨淡之中的这一点点好消息，忽然让我意识到，我用了2年半的2992依然锐利，绽放着绝世神剑的风采，镇慑这肺部肿瘤。那么，由肺部转移进脑的肿瘤，理应对2992有反应。可是，为什么脑部肿瘤如此猖獗？有2个可能性。一个是脑转肿瘤出现了耐药新突变。另一个可能是血脑屏障。但我觉得出现耐药突变的可能性不高。按照肿瘤异质性与进化选择压力。脑转肿瘤受血脑屏障的保护，出现耐药突变的可能性比肺部只低不高。但肺部对2992依然敏感啊。分析后我不得不得出这样一个结论，由于个体差异 ，对于2992，我的血脑屏障恐怕远远强于大多数病患。别人用2992能抑制脑转，而我脑转却如此严重，完全失控。下一步治疗的重中之重，是怎样让2992大军进脑。设想了几个方案，比如将血清通过腰脊穿刺注入，等。可惜，临床实行太难了。
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" [7 L3 v0 K: q; P% k! O. ?  \癌魔还在紧逼。自觉生命力极速下降，开始准备后事，立遗嘱，交代临终关怀。我又写给父母亲：最近想了很多很多。人总是要面对死亡的。死有时也是一种解脱。我唯一的遗憾是。没能给爸妈带来快乐。
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行动不便的老母亲看了后立刻越洋即打来电话，母子握着电话心情起伏难语，唯有相对轻轻抽泣。
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绝地大反击
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: a) }6 a. b. X一定是天意，忽然注意到一个微信，一年前一个热心群友分享的，关于鼻腔给药可以避开血脑屏障的一些科研结论。心动不如行动，立即

寻找可溶解2992同时又不会对鼻腔有强刺激的溶液。请教了医学药学墨菲专家，确定水就是这样一个理想的溶剂。第一次实验，因为不
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. `0 B" Y0 @2 v0 k$ p, N, T) S了解鼻腔给药的生物利用度，我用了好大剂量的2992。学习后才知道，原来鼻腔给药的生物利用度远远高于口服给药。
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2 p3 S2 [! P, v1 l癌魔，你给我等着！
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6 o. D4 C* I: J. e2 Y2992大军出发

; K6 V2 i2 F: x* V& L! s雾化器 不断喷着药溶液，雾气徐徐通过鼻腔，先渗入鼻粘膜，然后进入嗅觉系统，沿着嗅觉神经，穿越筛板骨中小孔，最终进入CSF脑脊

% R# d* X. \0 c7 r# w5 F0 K液循环系统。CSF是大脑里最主要的循环系统，流经滋润整个大脑。但由于血脑屏障，血液中的药物能进入CSF的往往难超1-2%。最终，
0 {% n6 ~/ y; K+ a9 m0 }- |# q
" ~) c+ u8 _# |- }: b大脑成了癌细胞的世外桃源。癌魔仗着血脑屏障的金城汤池，在我脑里无法无天。今天，2992大军险道奇袭，自天而降，究竟能否成功？

2 s* N9 {! J7 O鼻腔给药后第一天
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我试着用那基本失控的左手去取牙刷。通常总是失败，将整个牙刷架打翻。今天，一次成功！2992，我爱你！

第二天，当我在晨曦中慢慢走出卧室，家人立刻注意到我左腿步态的微妙变化，左腿不再完全被拖着前行，膝盖小腿可以小幅度微微弯
曲了。
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第三天，出去见医生，穿长裤曾令我恐惧，总要花上30分钟，满身汗，还总是出错。今天，3分钟搞定。

......
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2周后，做好万全准备，独自坐公交车到商场购物，历时一小时，安全回家。从刚开始鼻腔给药时，只能巍巍颤颤在家扶着墙壁挪步相

( D& y/ j) I" L% j. i: }比，2992，再一次展示了它绝世神兵的风采。再一次，力挽狂澜，救我于必死的幽谷。

9 _- b9 N% W" L0 N* M随着治疗继续，被癌魔剥夺的生活自理能力，认知能力正在艰难地缓慢地稳定地恢复着。

教训
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4 R0 G7 X  n7 g5 e$ o不要过于依赖肿瘤标记物。定期影像学检查，重要。

' C/ C5 F3 C, K# U4 Q出现脑转，设法分析是耐药还是血脑屏障。治疗方案将完全不同。
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8 B  V" U/ I; W: w: |最好能保留一柄2992这样的绝世神兵，每当危机时刻，神剑一出，谁与争锋！
. @9 {) N+ C6 z( s  t& W
' M% f0 o5 Q2 R1 q& O- D! `: g用能入脑的药定期进行预防性清除，尤其是像我们肺腺癌病患，高达有50%以上的脑转概率。

今后的路

怎样依靠2992以及9291，同时控制头颅内外病灶。
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温养神剑，争取让2992再保我10年。肿瘤医学一定会迎来全面突破。
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- {, F0 R& A# r  S. N离我们而去的憨豆先生像天使，给我们千千万万的病友们带来了爱，勇气，与智慧。老马还在寸步不离地守护着着我们。我做不到他们那
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, q& s. V* s1 F' F# w/ G- [样伟大。但愿我这短文，能给一部份病友带来一颗小小的希望种子，让我们能相扶相持，一起横渡那咆哮的风暴大海，一起穿越那弥漫死

亡的幽谷，迎接新生。

! P$ s  W3 T" `' ], W  X0 J9 ^+ z鼻腔给药的一点个人体会
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我每天用2992纯药约15-20毫克。若病情不重，或只为预防，可减量。
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水溶液一次6-7毫升。太少药浓度高，刺激鼻腔，太多则吸收时间过长，也刺激鼻腔。

吸药后及时清理鼻腔内积淀的药粉，可用棉签蘸温水轻柔处理。
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鼻塞时，可用薄荷脑冰片等暂时性增加鼻黏膜通透率。
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鼻腔已成了2992大军的唯一通道，需全力维护。

$ V3 ~# q( V1 L7 i0 H4 \参考文献
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$ j# |9 c5 x! q, S3 }* m老马：关于经鼻腔给药的讨论。

草船借箭 发表于 2017-4-14 14:50
穿越死亡幽谷

2 \0 z) w7 O& [9 R! t许长老

0 Z; W8 y+ z4 h# W: A许教授亲历经验可以借鉴，你家2992又一直有效，同时又有了合理间隔。祝福治疗顺利！

母亲刚刚确诊为肺癌晚期，希望可以提供购药途径，不胜感激

加油，正在努力学习当中。

加油！学习了。
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祝福楼主

2992（65mg）+bkm120（80mg）用了第三天腹泻太严重，没办法停药了，老马建议可以尝试9291的脉冲方案，9291首日300mg，就是然后停药两天，就是300的方案。等老妈腹泻好了以后，我准备试试。

写的太全面 太好了。给我很大的帮助 感谢