PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] ) d' C) ?# k# S0 A# s" T
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明9 p$ R; J4 E3 @+ @
1.简介$ F! P& ~* s2 n3 ^* }
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
( U* `+ d: g' N- _4 [* Y: a, |5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
. i+ C# x/ @ W& W8 ^" M. x中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺1 p* t& ?6 h, y# O8 C9 m
分子量:410.4
_% t5 P# Z8 E" h- y! `5 t研发药厂:诺华制药,Novartis) u# p! F: P( C7 q7 z' L5 x2 N
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
4 U/ g5 g) W* `2 v; C2 x临床药:游离碱=1.1:1
7 _1 T* O( A6 g; C5 F, m+ Z; HPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。# V; n% ^! U+ p9 Z1 b" I4 S) {: b
. C: p0 Z# |8 I* M: y: R! K7 A2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) - u% w# n u6 d, X
( `- I" x) @' r$ Y6 a, c# _Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
; K% b+ x# X. uhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
: v. {. m0 l- r2. 剂量和给药方法+ L4 l ^; J. V$ W
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
/ W5 S' P: X& g每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。4 k* g3 L; f: A& y) u6 {2 Q& o; q
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3 副作用和处理方法
1 V7 a6 o. v& s# v! m3 {7 U. {BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
" z% }% p% `5 P! b: ~9 ^: G) j( D* X 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
2 a; Q6 I/ i2 D6 M4 m9 ]' G* S 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。! A0 n& i3 E) Q7 H9 R
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。7 ]8 c9 M+ j' R* y
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。, Z' v) K; w1 _2 z
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。: }, L+ H; C4 e% y" L
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
9 L; I; T" W2 K" m; h& x0 w+ Y注:易蒙停的使用
+ _ R/ P7 u1 `! K5 f易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。- b# n8 k$ d3 Y' G$ I& H$ ^
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。" o ^. R2 z V) S
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
. V$ s$ P% D: \7 h4 O' f4 i; a+ Q! T0 B; o注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。7 H @/ m- K9 b! y# N& e, N
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。1 f9 L9 I( x e: a" w
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
2 H. l8 d5 H( o: y$ r(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。8 m4 r( o/ r- X! l3 E! q
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。3 |- u. m! g. J! o
四磨汤口服液) S/ G+ g6 f0 E- w* T1 s. Q
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
+ Q+ g8 y5 G) Y. n6 ~地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
( S) U: J4 R1 Q7 c# @9 M% y" t乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。" ^# S- d3 o$ ^2 @" y
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。- ^, W& A6 \$ w, X, y
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。; t' P4 y% e- @4 H
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。9 b$ g% |* R7 n' u2 ]; v0 l+ R% D9 r
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
2 P% o) L. v! I8 M药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。* Q& P- S s i8 l* d
4 背景:
) N! P, t4 m7 Y0 ~$ O克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.7 z2 t3 x; G4 g! K+ q' Y6 \, }" N
方法:
2 ^( t9 j; |6 }3 t) p) g对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。2 M6 K( a x3 x! `9 g
小组结果:( E5 S% U$ H9 m, |
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。- k2 v# ?6 K! X) o. c7 y# Q
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.- N U x+ k! B; E( c
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。. A- L3 ~4 Z, n& \! y9 [: |
结论:
1 h9 k- Y4 V9 r0 M- j5 U联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296# A& E6 _# r6 _5 o$ a7 e: [4 C0 A4 Q
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors) P: o _% d( j& m2 M
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full+ R& k* v4 [1 J: [& W6 y; Z+ s/ n6 L
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
) L% f7 t! j6 G9 `(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
+ A$ G0 @) z# a& m9 W' Z: nhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
9 B5 h u. j; X" I3 y7 a1 T(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
, @8 D' c( C3 J6 shttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
# Q5 G; @( j" |5.病人身体要求
0 X5 h0 W1 E" [5 A(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
) e: ^: u- M2 g. F0 }3 e(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
. Y7 l f- A6 d. o7 [3 A(3)血小板≥100,000/μL。
$ }# L5 ?/ y; c(4)血红蛋白≥9克/升。
! z* {& k2 A; h4 Y3 K(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。: e C5 `: i( N3 o
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
, R$ x) v+ e2 G(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
& } U3 P! N1 j1 c: c4 v9 R2 v; n(8)能够正常吞咽药物。
4 m. Z5 Y8 S1 d0 i( N7 z$ U6.适应对象1 G* K* U7 f s1 Y1 j6 L
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
1 m6 _. O% D% E( K) m8 C一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
! O! f; Y$ D) q* u) N, ?5 f) q. m, `Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.; P$ }8 g/ a& o$ t% e, a
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231, n+ }; Q8 K5 I* i# a4 g) f
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
2 z: Y! @, f5 ~(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma& `/ B7 s$ @3 v6 c7 i, A
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56145 ]6 d3 _0 M3 d0 K3 x
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
9 v, Y% Y/ a( h" F, E* P6 u该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
3 L6 Q# i) X# n6 ?3 C& h5 S6 ?" S6 ~PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients {% h4 b; y: _0 D ~# K1 j
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB8 ]. r! J( ?2 |7 B
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
2 d% F$ G. E* T/ T1 k. z(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
* L! E* v, S2 ^$ m z- [EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。/ c0 E# Z$ h' h5 G- J
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.3 x( f* |5 H" J: Z9 c) \
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
* t. R3 d6 l& O) ^http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
% v* Q; [' s. N: ?' p(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。* k. u2 O- _8 @( d$ i5 B* [" K
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。2 ]- i; F$ E; N( H; W" i( z+ \) a7 r
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4 q/ Q- k/ I1 s1 T# DBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 ) X( ]) E' b! d7 L9 g" `# z9 {
1 U. z. Q- d+ l% E( W4 m
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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