PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] t+ z! j! x, o% d
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
6 n' O; n9 |' x1.简介
0 O2 D0 p' u" }2 @9 z @英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
( B+ u- [( e. t) G: A( |2 T- e5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
3 m: _6 H& M/ A, S中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺5 m3 V' M. l; [* B! B+ ]" a
分子量:410.4
; R k0 X' z! P/ K) m2 f2 s研发药厂:诺华制药,Novartis
9 h y1 m7 D) ^/ p临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9" x+ t' K" Z8 q
临床药:游离碱=1.1:1. D% r! W! Y7 L* }0 v
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。' ]$ {7 p6 ], G
: o. ?5 n" c4 z; ~2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) + k7 B8 V0 C* H: a7 j
6 A9 a. S' X& ~, z3 N2 G7 zIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor./ Y2 s5 a5 ^% O
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813; P' G2 p) u& o3 K. q
2. 剂量和给药方法
5 g8 j1 P! l& j% ^ uBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。- `- N% H/ W$ q! o
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法
7 J+ C) ^9 d+ h3 G( B8 U5 _BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。6 Q! m7 p! y+ G* N& ^
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
2 o; S+ f3 ~6 w' n 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
/ d3 T2 Q( @0 L" s' y2 s7 l 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
. P' e# P. d, o8 I1 ^(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。# j( |& V( t* \+ x8 R4 K
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。" L' w. f D) y* f* n. X
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。6 Q/ P4 N, m7 D' b i1 Y% V
注:易蒙停的使用1 a; J; `6 S6 o3 @
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。0 x/ h% L. z: B8 @
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
6 F/ {: H! y, P避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
0 Y h. p7 G, g* h9 ]注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
- h6 F8 ~8 A! w5 z) n其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
5 W/ ~. g' r' o5 ?* n8 t' A(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
2 `! ]( m7 }0 P5 F' A# L(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
7 y; L! @# A4 ]: W6 D- i8 f! C(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
0 C6 Z/ {7 Y6 t# Q( ^四磨汤口服液7 K4 T" Z E9 A0 K; A O
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。: z9 e. x- G6 ?+ N7 O/ |
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
0 V$ Z- H+ f! J乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
4 J9 G# i- J( _* L1 D/ e(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。7 ]" Q0 |' a! b2 L/ Q# y/ P
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
( ]3 C- C& Q2 d& l(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。9 O2 r, [: H( ?4 i7 o
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
& c6 \, \# X6 ^5 I: u. D Y* y( p药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
7 ~4 u: t/ R0 F" A0 Y$ T$ j4 背景:) k3 H E& y7 q% e4 O
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
+ T& u. }' K0 B, d4 U# s方法:
; }! x& j, B3 ?$ R- A8 m对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。0 [9 Z z, {, J4 n8 U2 s9 O2 A+ X
小组结果:
1 x6 }% }+ W' [. k15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。7 O# `7 ~/ P" ~
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.3 b5 t5 T, v- Z1 Q' E
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
6 M6 S6 q& y9 ~! f" B结论:- v7 Z6 S+ e6 z/ L1 L- _8 k( C' [" `- X
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296$ d& t# u2 h2 R* h& `1 O
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors1 F& S1 }: j8 w6 S Y7 |% t% q
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full. \6 B2 t2 B. k' ?1 _4 g
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。1 `& o2 ^. I" O R7 L2 z5 y
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
# p6 B6 ?+ D. X5 i& M" {http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
9 l- S. x$ k8 W0 Y" `9 N(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
/ o" d, F" P5 a1 m1 m2 ohttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265 {2 u0 w: _) ~8 }
5.病人身体要求
3 h: ~9 w( J7 I+ [2 C(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
& Z f; m$ ^: K1 h; _2 m9 J(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
3 r, X1 u8 `; v( n6 P4 S3 R& t(3)血小板≥100,000/μL。
7 ^5 L+ c9 l2 Y) \) t(4)血红蛋白≥9克/升。
. k; }3 R) Y6 t+ v; r(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 H. s0 B/ Z( R7 {5 Q2 e
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。3 N7 O$ B0 m: F& p0 @8 P+ x
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
% L1 Z l; d$ I. n6 u2 y( x(8)能够正常吞咽药物。
1 h& }) \/ n& i; I! A1 t* d6.适应对象" {& |5 A$ w+ ~+ X2 ^
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。% T" P. n6 O" X! Q
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
% r1 M' |9 C" J2 _4 c8 bCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
- @: H9 m1 v9 X7 s/ x1 n8 i' y0 dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231" [4 g' R% \2 s$ ^% w
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。& F$ o3 k" J- ?
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
& H! [9 X: V8 j0 p" D7 D/ Nhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614- B" M* [/ h4 p7 O6 w r
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,3 T9 O ^8 O2 ]! X4 ?
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
& S0 W2 q! F5 n! H9 @PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
/ P0 }* S6 Q' v- Y) g6 x$ }) i: m1 Thttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
( U8 i0 t/ _ m3 Z W. j(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
4 f, f7 Y# l) K2 a(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。! {: _: y( a6 n% P* r
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
" l5 W. U& Q! }2 L: yTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer." V9 n) A, U. q* t8 }0 E
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
% b ?$ f- `4 Xhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/" r% r3 e2 p M4 K9 ]
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。$ H9 m2 c. v" d' H+ b
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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2 x: j$ g! L' L, W& Q d; G8 n3 C d+ Z8 v+ S0 U+ N) C
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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