恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

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" X( g+ ^& B" c0 v' t: R2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
( c' A2 e2 q- A1 a) F& `*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
7 ~1 J0 Y' ^. K- W*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
4 r# u, J7 Q4 p* C/ i4 W$ L% d*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
( ]7 N9 C; g. M! g*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
9 d* \; q8 U' c% D25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况

24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
6 S$ Y$ \+ I, T& N2 l( U* q% @; {6 c8 {# c*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。

) A7 @7 b1 R# L! s9 _3 w数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
. S- q) D# d4 [& M
: j- Q; W2 X: R颅内活性
# r9 F9 T. Q. s! H在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
4 g4 \" c# Y! T; c1 B
+ _/ m9 W1 q  R3 w$ ~剂量
2 T5 K1 Q# a( e/ ^& }5 ]' S空腹或随餐
成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
/ z7 C! s1 x7 @8 P- B6 X$ _表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
& g. z" L4 \# q+ _/ F副作用
+ h, {% h& t- ?（ALKA-372-001或STARTRK-1）
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( F+ I8 q! ~" D- L7 d" P- Z6 m
+ ^' F6 [& b7 T. U5 Y& p- L参考文献
Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
S. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
  W! X5 g' T' {& z2 Z# B) NA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.