EGFR-TKI的用药和耐药应对

什么是EGFR-TKI？

EGFR-TKI是表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的缩写，也是目前用得最多的靶向药物。
4 z, }$ V* M& X) z9 W4 [. A; x目前有3代EGFR-TKI得到了FDA的批准在临床使用，他们分别是：
第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼
% x1 c# |9 k) b# c第二代EGFR-TKI：阿法替尼
第三代EGFR-TKI：AZD9291（2015年11月13日批准，英文名是osimertinib，暂时还没有中文名）
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第一代，第二代，第三代EGFR-TKI各有什么区别？
( v5 o- w$ I8 g9 T8 _2 E9 H( L% ^
: m# H# g4 Z+ \; h- |! {第一代EGFR-TKI：厄洛替尼/吉非替尼是一种选择性EGFR抑制剂
第二代EGFR-TKI：阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂，除了EGFR，还可以抑制HER2和HER4。
第三代EGFR-TKI：AZD9291对于因为出现EGFR T790M耐药突变的第一代/第二代EGFR-TKI治疗失败的患者良好疗效。
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所有的非小细胞肺癌患者都适合用EGFR-TKI吗？

不是的。指南指出，接受EGFR-TKI治疗的患者在治疗前需做EGFR基因检测。
因为只有EGFR阳性患者才能从中受益，如果没有EGFR阳性突变，用EGFR-TKI的效果反而不如化疗。所谓的EGFR阳性患者就是指发现有EGFR-TKI敏感突变。这些敏感突变，大多集中在EGFR基因的关键部位——酪氨酸激酶区。这个区域按照基因结构命名，刚好是基因的第18,19,20,21外显子，所以，临床上常用E18，E19，E20，E21的突变来表示这些敏感突变。但同是E19突变，或E20突变也还可以分为好多种。比如E19最常见的是LREA的缺失（占所有对EGFR-TKI敏感的突变的大约45%），这个是敏感突变，而同样位于E19的D761Y则是耐药突变。同理， E20的T790M是一个耐药突变（占所有对EGFR-TKI耐药突变的50%以上），而同样位于E20上的V765A则是一个敏感突变。

) a4 P' o  t( |% t) D% K  i8 o为什么会有敏感突变和耐药突变的区别呢？

8 O# J$ j7 m2 o2 h. v' ^通常情况下，敏感突变使得EGFR活性增加，肿瘤细胞依赖活跃的EGFR进行快速分裂生长，所以使用EGFR-TKI抑制EGFR的活性，可以快速有效控制肿瘤生长。
那些耐药突变可以通过：
1.        影响EGFR-TKI与EGFR的结合（T790M）而使得药物没有办法发挥作用。
" H$ B6 g4 n4 q) l# K  E5 ]  Z2.        影响EGFR通路下游的效应因子（如KRAS活化），使得即使上游的EGFR被抑制了也不影响最终的结果，因为突变型KRAS基因编码的异常蛋白仍可以促进肿瘤细胞的生长和扩散。
: p) [5 H' ?1 U2 n3.        影响EGFR通路并行的信号通路，如HER2扩增，这种旁路激活避开了EGFR被抑制带来的肿瘤杀伤效果。
4.        其它目前尚不明确的原因，比如其它基因产生了突变，比如敏感肿瘤细胞被杀灭之后剩下不敏感肿瘤细胞的扩增等等。

/ ?6 \- O6 k, N' M# s4 \7 h怎么判断是否产生了耐药？

1 P- E) s" B1 f: g1 W+ c& D) ~EGFR-TKI治疗后平均9个月左右即会出现耐药迹象，我们可以简单化地用疗效和时间的折线图来比喻。一般情况下，针对治疗有效的病人，使用EGFR-TKI的前三个月，病人感觉症状改善，精神面貌也会随之改善。用药3个月后，进入一个平台期，这段时间使用EGFR-TKI还是有效，“不好也不坏”，肿瘤缩小不再明显，也不变大，也没有转移，病情相对稳。平台期过后，就进入逐渐耐药期了，耐药是逐渐开始的，也需要一个时间过程，这段时间叫不完全耐药期。不完全耐药期后就进入完全耐药期了，就完全没有疗效了。
临床上这种耐药迹象在大多数情况下，可以从患者的ctDNA中反应出来，我们也可以通过检测ctDNA的耐药突变的出现及含量，一举两得地判断是否耐药，以及该采用怎样的应对策略。

$ @2 x) l6 _8 ?7 v" V怎么对付耐药？
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0 s! l9 M, D6 e在服用EGFR-TKI绝大多数人把焦点投到耐药后怎么办。然而完全耐药后补救的办法其实很少，临床疗效还得不到肯定或是较差。那么我们是不是更应该关注在EGFR-TKI有效后，在其还没完全耐药前有什么方案可以延迟耐药时间，或者找到一种替代疗法呢？换言之，当进入不完全耐药期，我们就要引起注意了，及早地采取措施，积极地治疗，控制病情的进展。很多研究都已经证实，ctDNA检测可以灵敏地发现耐药迹象，并有可能同步给出该采用怎样的应对策略。
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. \5 A3 |, n9 e6 a  F$ e是不是第一代用完用第二代，然后再用第三代？
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不是的。因为第一代，第二代和第三代EGFR-TKI有共同的靶点，也各有不同的优势，需要根据实际的肿瘤突变情况进行选择。
比如，因为出现HER2扩增导致的EGFR-TKI耐药，可能换用第二代药物阿法替尼效果会很好，但如果是因为KRAS突变导致的耐药，通常第二代，第三代的EGFR-TKI都不会有好的效果。目前关于KRAS抑制剂药物安卓健的II期临床研究也正在进行中，安卓健作为全球针对RAS基因唯一在研靶向药物，该试验吸引了全球医学界的关注。
当然，如果是因为出现了EGFR T790M突变导致的耐药，则第三代EGFR-TKI，AZD9291会有很好的疗效。
- F8 ?4 ]  d1 T这些判断和选择，都需要通过基因检测才能进行。
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谢谢资料分享！

whh676 发表于 2015-12-4 22:40
谢谢资料分享！

: V4 m$ Y, e, W" j* R9 k不客气，希望能对大家有用

谢谢楼主的分享！

peapod ：您好！您介绍的材料简明易懂，明白了不少道理，感谢！能否介绍文章出处？什么是安卓健？

ZZQ 发表于 2015-12-19 07:31
peapod ：您好！您介绍的材料简明易懂，明白了不少道理，感谢！能否介绍文章出处？什么是安卓健？

6 d# P- V# T) ]! i此文转自“吉因加”的微信公众号，是他们的原创文章。
安卓健是由台湾国鼎研发的美国FDA候选抗癌新药。安卓健是多通道多靶点分子靶向药物。一方面，安卓健通过抑制癌细胞增殖上游因子RAS激酶，从而抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接从源头上抑制癌细胞的生长。同时，安卓健通过抑制原癌基因K-RAS的活性，进而影响其下游讯息传递因子，包括抑制PI3K的表现量和降低AKT（丝/苏氨酸蛋白激酶）的磷酸化程度，以及活化AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）促使TSC1、TSC2（全能干细胞）结合更加紧密，从而大大降低mTOR（雷帕霉素靶蛋白）的活性，开启癌细胞的自噬作用机制。另一方面，安卓健可以通过抑制EGFR（表皮生长因子受体）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、PDGFR（血小板衍生生长因子受体），抑制新生血管的形成和切断癌细胞的营养供应，达到抑制癌细胞增殖和转移的目的。

peapod ：很好！谢谢！你介绍的几篇文章我都看了，既前沿又简单明了。很欢迎！很受益！很关注你发表的东西。为了大家，您辛苦了。

提醒一下各位病友及家属，安卓健不是药，目前国内有成品销售，属于食品保健系列，厂家为台湾企业，价格定的奇高，也模仿其它靶向药的销售模式进行满几个月后赠送活动，解释权完全归厂家，不具备任何官方或行业权威组织的监督，大家购买前需慎重考虑。
我妈妈当初刚查出肺癌时我也上网搜索到有关安卓健的信息，并去其号称是大陆唯一代理商处咨询过，在浦东张江科技园，一家注册资金仅为50万元的小公司，销售人员极力推荐我立即购买，把这个药吹的神乎其神，当我看到包装上印着食字批号时，销售人员支支吾吾说这药还在临床，但大医院的肿瘤医生都知道这药，我去问了上海肿瘤医院和中山医院的好几个主任级别的医生，他们都不知道有这种药。几天后销售人员又电话催我买药时我表示了怀疑，她就给了我一个据她说是上海肿瘤医院夏姓医生的电话，叫我给夏姓医生联系，他可在肿瘤医院门口直接给我介绍安卓健的疗效。我就托肿瘤医院的朋友打听一下这个夏某某，结果肿瘤医院根本没这个医生。
4 v4 w  ?! x8 W! x$ R! r$ X8 C% y2 E朋友们，我把经过写在这里，大家自己想吧。家里人生了这种病已经是背负着很重的经济负担了，花钱要谨慎，尤其是一小盒药丸就要掏出去几万元钱的时候。

感谢分享，谢谢！