一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

作者：小车
( T- X# R4 n7 r4 c


HER2阳性是什么样的乳腺癌？

4 A1 p9 u: C. j

每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
) J( S7 c% w8 l6 G- [


% B7 g8 b7 o' A9 I5 N9 \HER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。
' d' f! S1 g' |) Y3 z$ x# K

HER家族成员，图源作者
( Y4 q" T. ~2 }0 D7 S' g0 N


+ _: Q9 b) j4 J& `3 K7 l) n) A9 LHER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。

6 t7 N9 ?9 J. q* U6 q/ N3 A
图源作者

5 F) }& y1 D  ?. _8 }% c
0 c+ N+ X' _$ p" l  R* z0 {2 v8 I
HER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。

1 W/ a6 v5 p0 l( z3 x

' P& P4 Y0 t% ^  T; A( C! U9 tHer2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。



/ b1 h  }* T* Y- M- v* V' m常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。
( ]6 y* X/ w' i4 [$ B
, i" P# u( t, ~当IHC显示3+时，HER2阳性
1 L! A* E5 @  g6 O& \* A( L+ P* o. L+ ?
& h# v2 T9 U: r1 L- o; v, B当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定
9 g; q$ O# |3 i6 S7 \# n& Y4 _
! T' k) S0 r' H: i% }$ P, v当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）

7 ?* S' \/ z6 ~0 l( c+ x2 f% H
5 ]: `8 U3 Z& f! _0 \% c) g5 _" J8 R
9 Y. H5 [- p* w# `" V7 r  e' i  VHER2阳性乳腺癌的靶向治疗

) R. s1 {4 a. G( K0 {/ T4 d' v
0 s% x: M. H6 Q# z
在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。
# t. g7 M0 C, E! f


& M! P/ i! V4 b% u. D: {* |* {但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。


9 E: V+ l" m' X2 c( }2 P7 e- ^, @
这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。
+ T  o& |) Y1 A; @. l1 w; K
0 x9 B2 F( ~1 I, C

* ~7 b, E2 l! G( d) F“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。
( L. B; v" g2 y! s, V- d
4 Y! ?& \, Q: g/ q' m# X2 t
0 v! ?7 d  k- n$ [
那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？



基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。
' ~' M; l' _4 H

1 ~0 J. d6 K2 Z8 g0 Z8 d
HER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。


- L! Q3 ?. z6 s) K5 z3 f& H4 w& L图源作者
3 z, C/ I6 d1 _

- O% j; S0 i2 w& r: C' n
赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。


7 B9 V: K  Y5 L) n4 Z& o
0 l- H. h  A2 d8 H0 \) x与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。

* g7 f- g1 c, O4 N! {

但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？
9 Y% c3 n* y% s/ }! o
) j$ C. m' C3 C, d, P

9 N' r1 U2 f* T) X5 g原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！



如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。

/ C% U8 P0 r$ C- t: T3 G
) F: O  }! I4 X
; I" s- r- j! ?, Y" r- gHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。



因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。
: ~  s4 O$ P; D9 e) }( Q1 ~; u
: u/ r( |2 _" r8 ?; M3 q
图源作者
6 c/ H& c2 N7 I: r# e

# R1 t8 x9 x, b& F! X& _
而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。
( d5 ], n2 z' a  r  f8 u# |


2 q6 |5 k" h& @, Z( _“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。

5 @- M0 t3 P7 Z( K7 s1 O9 U

2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。
' Q- T2 v  g9 S8 y

7 }/ [/ t$ n! f; f
" j+ |3 w  ^; S; d$ Q; W帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。



# M0 w, D3 ]! f8 X& O5 J加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。
* B: E* L( t) T8 C5 G/ L
4 P; j" |/ I) a0 T

. M( Y% \6 B4 H. Q实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。


' N1 c* R. H, ^( S# l1 U
9 Z6 P2 J; ~" v7 `/ }: }  ?注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。
# ^* D3 Q; \5 v: l+ n3 X9 S

4 m$ k# Y9 c) E" [
. b- d; Y3 s- ]3 }* u. O% h! _0 @( C
评价与总结

( {* J& x$ `9 I3 G# ]* m

靶向药物不是无敌的，它也有弱势。



* n# P( i3 E# R3 o/ I( }+ X2 ^一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；

" H/ w4 |4 j" y+ k3 w1 ?4 u

8 o+ D# g$ i% N4 M二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；



( @( L. v" F: b* j; P  `三是治疗效果有限。

4 b0 }2 z8 C( ^2 \5 ?8 q
; f) ~1 I3 g9 X4 L4 ~3 m+ T
尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。
5 O1 N5 @6 |1 A0 \# A0 t
+ s& s) b9 u4 ^* X# H. Y
* q/ F3 u# U6 @6 c9 z
注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存
4 S5 K* `9 ?# K5 B


数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。



而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。
6 Q) A, G# h8 G( S; C2 W

+ H2 O7 U3 S+ o. |/ }, w
因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。



癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。
2 M5 ~" W9 l) V6 d7 i- s0 u

9 G) ~# I/ |9 X$ ]
2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。
  E/ i: g* R" O+ i$ U8 \* ]; [
* q  Y# b0 T" j1 e; S9 Q
5 j. F( r2 Y. U2 W/ @- Q
参考文献

9 e3 _5 r8 _+ Y7 J2 H[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019
7 G4 A2 a; X9 y  G) g6 h, r
[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
  O2 m( [0 i* `5 S
" S/ W2 @- b- F9 ]( V[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.
5 i& p6 e% P2 H6 r& i
" u0 x( ?) `; \7 S6 c( u[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).

1 _. I  Q3 g8 z  Q+ Z& p( S* w