自留地

8 u- K6 g. T  s8 ~6 _& ]
易，特

' Q: v, {# A, }9 s* }
" F& }, a6 F: N/ K, f  S# e' U5 `1 ?
南宁阿梁
易瑞沙的推荐剂量定得比较保守，减量的空间很小，而你妈妈有多发骨转，减量不必考虑。
$ {4 k' A2 M4 n- Z* w& L9 _
/ ~7 Y5 |% [& v  x; N凡德攻击力弱，只适合癌负荷轻的情况，同样考虑到你妈妈有多发骨转，所以不建议考虑凡德。

2992这种大杀器留到耐药之后再试，而且不建议连续使用。
; h0 r3 H# n/ t
目前病情尚稳定，可以考虑试一下“易+阿西替尼”、或“易+184”、或“易+4002”，评估一下阿西替尼、184、4002的效果。

( `- f( e" G1 }+ |6 {! m2387821861 发表于 2013-5-22 12:26
假如吃了 如何评估阿西 和184的效果呢假如吃了 如何评估阿西 和184的效果呢

& C1 U' t* F- o5 L5 n. b南宁阿梁：目前是稳定状态，如果有明显攻击效果（肿瘤明显缩小、CEA明显下降），下次就可以单独试阿西，而184可以继续联用。
- a7 x% L% t; ?
2 q0 l7 ^) [- p( F( n2 [9 ~
潇湘风雨 于 2014-4-14 22:18 编辑
前两周与医科院肿瘤医院李峻岭教授就易瑞沙缓慢耐药电话沟通总结（500元/15分钟），感到收获不少，分享给努力群及用心生活群的朋友，大家也觉得收获不小，建议我分享到论坛。分享如下：

与李峻岭电话就易瑞沙缓慢耐药沟通总结：
1、缓慢进展部分耐药期继续使用易瑞沙是有必要的也是应该的，至于是原来剂量还是加量，比如一片还是一片半还是两片取决于自己的经济状况以及副作用耐受性，自己把握，原则上治疗效果2片比一片半好比一片好，副作用也是，自己把握度。（我家是加半片）
2、缓慢进展期有多长个体差别大。
3、缓慢进展期应多注意身体状态及缩短检查时间间隔，至于是2个月还是1.5个月影像学检查自己把握。
# G8 B- }' l; [3 P0 f+ T9 _. G8 c4、如发现快速进展应及时化疗或其他处理措施。
5、快速进展后是采用化疗还是直接靶向药物，从现在已经上市的药物情况来看，易瑞沙耐药后直接使用阿法替尼的效果不是很理想，建议还是先化疗然后使用新的靶向药物，因为这时候有个血液洗脱期，如果的确不想化疗要直接使用靶向药物，可以阿法替尼联合西妥昔单抗效果好一些。
/ H4 s5 c1 s' z6、易瑞沙耐药后化疗后的靶向药物，易瑞沙，特罗凯，阿法替尼都是可选项，需要根据经济情况（赠药等）等综合因素进行选择，技术上阿法替尼更好。
后续靶向药物可以根据耐药突变情况进行选择。
( O% X/ O& A) E" V% v7、老年人支持疗法也是比较重要的，可以采取打胸腺肽、中医调理、食疗等措施提高身体免疫力。
8、放疗在合适时机是有必要的，局部治疗效果较好，至于3B,4A期间患者要注意纵膈淋巴结的位置及大小，必要时可以采用放疗的方式处理纵膈淋巴结，因为它对身体影响及危害度较大，至于何时处理，根据患者自己的身体状态（影响程度）及CT片子（纵膈淋巴结位置、大小及侵犯程度）选择。--------提醒纵膈淋巴结的危害比较大，轻则压迫食管影响生活质量，重则压迫血管、神经致命，要注意纵膈淋巴结的发展必要时局部治疗。
1 L% X3 e& b2 e( O9、对于纵膈淋巴结放疗采用普通放疗及XX刀还是推荐传统三维适性放疗，广告宣传越厉害的建议不要用。------主要意思是说XX刀性价比不合适。
) W0 w1 P0 q2 W2 d5 E* ~/ w2 P10、放疗相对化疗对老年人的身体影响还是稍微小一些。
& e7 g* ]* Y: \# X3 V11、老年腺癌推荐培美加卡铂（顺铂整体副作用强度大适合年轻身体素质好一些的），其中卡铂注意控制以AUV的方式而不是总量，找一个经验丰富的医生会控制的好一些，老年人副作用会低一些-==包括搭配辅助药物。换句话说，老年人的副作用重要程度不亚于方案的有效性。建议肿瘤医院或者大型医院肿瘤科医生。。 我有的群的朋友因为不熟悉或者隐瞒亲人去呼吸科，胸外科化疗吃亏不少，医生不懂叶酸，维生素B12及其他辅助药物副作用大。
12、现阶段：易瑞沙加量+勤观察勤检查+快速进展前化疗+继续易瑞沙赠药是一个较好的选择。
2 d" _( B* N# ?4 X; Q  }13、缓慢进展是否赠药两可，主要取决于是否快速进展以及注册医生是否开随访表。

" k) S* L: C$ P6 L- T. y, T. L" `6 a- N
' p6 t8 F  |3 L/ ^184副作用及处理方法
184 常规检查：血常规、尿常规、肝功、心酶
& V! ^3 L& D' N3 l  y' q3 }5 r序号 副作用 处理方法
$ s) l- {. O1 A9 p; y+ D5 i; y1 乏力嗜睡  
2 嗓子沙哑  
, e. m4 X$ B% d  F7 x3 腹泻 腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
' e+ F- b7 s* K, A( ~3 D: k    注：易蒙停的使用
    易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
    若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。

避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。

    注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。

    也可以同时服用微生态制剂：培菲康、整肠生等。

4 便秘 火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。

5 没食欲 没食欲吃几天香砂养胃丸

6 恶心 恶心加服维生素B6

7 血压升高  

8 呕吐 进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。

9 口腔炎 保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错

10 消化道出血 如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环 酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。

11 鼻衄 安络血（肾上腺色腙片）、，卡络磺钠片（新安络血）、抗血纤溶芳酸（PAMBA）、止血敏、氨基已酸（EACE）、凝血酶、立止血、VC、VK等。

12 转氨酶升高 水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）。

13 心脏毒性 XL184会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。

. f( H2 }' |5 k  h" U4 c) z
' F8 l$ o! k& F4002
( G2 g$ e9 m( z0 ?4 T
: o% `% u2 t! c/ [4 l" n% j! A: l: W服用4002后出现白细胞、血小板降低的副作用，服用利可君片

又一个五年http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=8373&extra=&page=1
4002是对付EGFR及EGFR+T790M突变的
% R$ @8 E( v. B3 S) s' r" c( q9 C3 e关于WZ4002，从最近搜到的资料看，它不仅抑制T790M新突变，也同时抑制原突变，而对正常EGFR细胞作用很弱，因此副作用较小
3 C# L* S' z( b. U- P, Q" X- z
' Y7 O3 z5 K. y  G+ U" N7 {实验模型中，除了T790M 和对抑制剂敏感的原突变，没有发现MET扩增，也没有发现其它扩增或缺失（但在其它资料中看到，有很少数病人同时获得了T790M和MET突变）
1 o- }- O' i0 }' w（我家是21L858R，在服用第一代TKI七个月验出790，有可能更早存在。没有发现CMET，但有背痛，骨转还是胸膜问题还不能确认。）
! n# a6 x0 Z6 ?' i0 B
但是在获得了T790M的外显子21上的H3255 (L858R)细胞，在不接触抑制剂的多次传代后，没有恢复对抑制剂的敏感，也没有丢失T790M，而且其生长速度和原突变细胞的生长速度一样。
) D+ d. z$ N: t# w$ s) a（这个意思是不能停掉一代TKI？单药4002不行？）
" C4 d9 X6 ^* M/ V$ i1 i- `! n
抑制剂的逐渐失效是因为随着T790M的增长使得能有效作用到原突变细胞的药量在减少而造成的。
5 j0 [) |6 |, U2 v增加易的用量（1片半或2片）或改用特（据说特的量相当于易的几倍）仍有效，但不长时间，继续增多的T790M又会阻挡住全部药物与原突变细胞的结合，使药失效。
+ N- a1 A* y% }/ _% X  C  |# l5 i好多病友在易、特耐药后用2992有效，但有效时间不长，差不多两、三个月，因为T790M的基数在特失效后已经很大了。2992尽管还有个HERB2靶点，但文章中的实验显示，它对EGFR突变失效的原因也是因为T790M的生长，对于EGFR靶点， 在易特失效后它仍能继续有效，应该是它的能量比特大。
（我家在服易四个月换特，当月CEA下降38%，但出现支气管出血症状，想用特压一下，同时也可以入脑，稳定了一个月，CEA小幅上升7%，第二个月开始就上升26%。可能用易还能稳定一段时间，易刺激的790相对少些）

" v9 p0 M7 c) s回帖：你家的突变主要在EGFR上，不在VEGFR上，也不在CMET上，不要再试这类药，特别是在肿瘤进展期间。
) o  l5 {) Z$ S4 S你家EGFR+T790M突变的可能性大，2992后可以4002，也可以试试健泽化疗，然后再回到EGFR药上，根据资料，4002耐药后，肿瘤可能仍对2992等敏感。
3 B- K2 n) l. m, D( C（我家情况有可能类似，需要时间验证   2017.4.15）
, a  ~2 u5 j& Z7 b" s# C
回帖，根据研究，4002耐药后，用2992有效，两者可间隔长期使用。
（有待实践啊）

南宁阿梁
适用人群自然是EGFR类药耐药后具有“EGFR+T790M”双突变的非小细胞肺癌患者。
很少有患者有条件在EGFR类药耐药后再穿刺或其他手段取样本做基因检测，所以可根据某些特征来大致判断哪些患者可能适用。
$ [1 P+ s, K0 \
1、耐药至少出现在第4个月或更晚，耐药出现得越晚越可能有效。
3 d2 x! @3 U) V
模型实验中，在一定浓度的EGFR类药中，经过120天才开始显现T790M突变。即使略早一些，恐怕前3个月内出现的耐药患者，其耐药原因并非由于出现T790M突变，若没有T790M突变，自然也就不适合用4002。

* @% R+ G5 g4 ?0 t7 t) t, V" K2、原先吃EGFR类药，肿瘤体积至少要缩小一半以上，或CEA至少要下降一半以上。
! m$ E3 ?  _# f: d; Z7 L
/ ~0 F+ ?2 a" m  D, f, d4002压制T790M，目的就是恢复EGFR类药的药敏，也就意味着原先癌细胞大部分要对EGFR类药敏感。
5 u4 g7 r. q& y5 z. b（我家刚开始用4002，看看能不能恢复易特的药敏，争取用回一代TKI）
三、使用注意事项
8 S' |1 C0 O0 K6 c: ?
! i" b% L+ _" b. c1、4002的最大缺陷是EGFR部分攻击力不够，需要与EGFR类药联用，以双药来对付“EGFR+T790M”双突变。
8 c' N8 K- Z- L2 M% `
# {( f% x: i' ?7 H2 b1 i把4002的EGFR部分攻击力不够、用时间不长CEA又回升，误以为是4002耐药，是4002使用过程中的常见问题。
( Q( P1 }3 b6 `7 T
, c6 x) p' `8 i- H如，当初吃易，CEA能从300下降到4，那么，如果4002的EGFR部分攻击力不弱于易的话，单药4002应能使CEA降到原先的4左右。实际当中，我还没发现有1例单药4002能恢复到之前CEA低点的。也就是说，4002的EGFR部分攻击力比易瑞沙要弱。

: I$ Y. z/ o* @$ y耐药后，CEA由4升到200，单药4002后最低降到50，认为效果很好。确实，效果是不错，但这是不够的，4002应该联用之前的EGFR类药。实际中，可以观察到联用后CEA降回到原先低点附近的情况。也有原来药物浓度仍有不足的情况，在增加EGFR类药攻击力并联用4002后CEA降到比之前低点还低的也有。


2、注意可能有的CEA滞后问题。
; R6 f; R* L8 C/ K: Z9 W  L
0 p2 A7 r5 r- U在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有CEA滞后情况，这时候不要因为CEA滞后而把有效误判为无效。这也是4002使用过程中的常见问题。

通常CA125、CA153、CA199比CEA反应更快，可根据反应更快的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现，可留意。

( W  t% |2 q/ a# tCEA滞后通常也就1个月左右，症状改善而又单看CEA的话可再吃1个月来判断。

奔四的顽石
' F& I: p' E& b: `1 h谢谢阿梁的指点。确实也有好几个网友吃4002头个月CEA上涨，第二个月后CEA下降和肿瘤缩小，真希望我家也是这种情况。
4 m# `3 s# {  m' X' V3 i! h考虑到现在身体体征很好，决定还是4002增加到300mg吃到CT为止。


3、4002的部分，如果没有骨转等远端转移的话，每天150mg的4002应能抑制癌细胞的T790M。但对骨转部分的T790M，4002估计要上到每天300mg。这是大概数据，患者可根据自身效果情况酌量增减。

: ~8 K9 v- u1 a6 K+ `如果原先易瑞沙能达到有效剂量，但耐药之后出现骨转等远端转移的话，可能EGFR部分易要加量或换特。


& m5 b& I' D1 Z! @9 H6 ^$ M1 V南宁阿梁
( j& c, t# d4 G+ C% C7 ZCEA敏感，如果CEA能降到3以下的话，“易+4002(200mg)”可以减一下4002的量，看“易+4002(150mg)”能否控制。

如果CEA不能降到3以下的话，“易+4002(200mg)”可以增加半片易，“3.0.3.0吃易+4002(200mg)”，看能否增加攻击效果。所需的增量易，用仿版或非正版即可。

低剂量4002能满足效果的话就最好不加4002的量，4002低剂量使用对延缓4002耐药有利。
$ a  g  i' v+ T" |% l% e) |0 `
* x4 a  q, o% W6 o因为在耐药初期CEA上升、肺主动脉旁新见结节影的同时，原病灶仍在缩小，易瑞沙对原病灶仍在体现累积效果，所以我怀疑原来易瑞沙的1片量在剂量上仍稍有不足。
/ `/ o* U* C; ^& _: v
( T/ `9 _2 M. H2 n2 R# j
; k/ h/ h/ M8 K& f1 a7 q南宁阿梁
既然已经单药4002(300mg)，那就先单药4002之后看单药的效果。
  q' h' H; C+ Q. W' c. i' c
: W. n2 m: ]2 Z" g: m# `! |估计大概2013年4月出现T790M，CEA见底后转升。4次培美曲塞+卡铂，前2次效果明显，第3次CEA下降很小，第4次CEA略升。

化疗+易瑞沙，T790M继续累积，1.5片易瑞沙基本无效，2992从60mg->75mg->80mg，CEA涨幅由75.46%降到36.01%，显然不压制T790M的话EGFR类药难起较好作用。

单药4002我估计会让CEA下降，但估计降不到16.8的水平。如果降不到16.8的水平，就4002+易。


" [0 s/ _8 A* a+ C, s5 h  U
" P# H# ~6 O  M+ q4 g“4002+易”效果确认之后，可以试“4002+3.0.3.0脉冲易”，看是否有追击效果。如果没有追击效果就不必考虑4.0.4.0脉冲。


. G0 x2 O! I% ~! j有骨转移，4002估计要上到每天150mg*2次，同时要联易或特。如果癌负荷不重、指标不高，就先试“4002+易”，指标不能重新回到低位的话再试“4002+特”；如果指标高、癌负荷重，就直接“4002+特”，指标如能回到低位的话再把特减到2天1片试试。
; v- {# n, \2 B1 ^; k) {' s

我目前的看法是，药物清除不了T790M突变，除非T790M突变能逐代自然消退。

“特+4002”是“特”压制EGFR、同时“4002”压制T790M，这样才能杀掉已经“EGFR+T790M”双突变的癌细胞。所以我不主张单用特、或单用4002。
& r% X+ h* ~+ R0 H5 W( v5 x3 Z？？？

# ~( B4 X- N6 [, D
) u7 G- j; l! w8 G0 l0 u老马
WZ4002产生耐药后，可以用WZ4002联合MEK药（比如AZD6244）对付，体外实验已经证明效果良好。
% X& Z4 y5 ]0 ]) {, Y/ ?3 BWZ4002对于EGFR 21突变合并790突变的病人效果最好，对19突变合并790突变的病人效果次之，对于EGFR18,19,21突变的病人有效，对于EGFR野生的病人无效，不建议盲目试药。

! p0 k/ D+ n% Z6 i& l) R+ H" p' y5 A
1 D4 H, k3 R4 ~5 D9 R* a$ T化疗
! @/ v7 j4 `9 |% a; ^
“长半衰期的非甾体类抗炎药与培美曲塞潜在相互作用，目前还不确定。但在应用培美曲塞治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。”. 非甾体类抗炎药如对乙酰氨基酚又称为扑热息痛，商品名有百服宁、泰诺林、必理通等；双氯芬酸又称为双氯灭痛，商品名有英太青、扶他林、戴芬、奥贝等。

？

？

？

？

？

. \( {' W5 F; H* w
大部分人9291耐药后会有几种选择：

6 S. ~3 k, H+ s, g0 R- D$ d1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。
, G, J% [0 o/ A2 }3 W! C7 }( L3 a: z
  u* e3 Y( Z. ^$ x/ K7 A2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。
7 G% s) ~6 U6 q( A6 V* ^3 m( |" E
% r: S! F& B9 \& _3 k4 U+ m2 l4 S3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼

4、联合阿法替尼

  C  a6 l- M* r/ e) d5 W$ z4 j5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合804或120。9291联合易特后有效的也不再少数。
* Z5 X- _; v) r5 P& G4 l" v' k
6、通过阻隔信号通路来对抗耐药的言论也有不少，但是目前了解到的案例较少。比如通过针对AKT\PI3K\MEK（MK2206（AKT）、AZD6244(MEK)等），虽说效果也许不如打击靶点来的直接和长效，但不失为一种方法，为我们延长抗战时间。因此这里给大家提出一个思路。下文中有具体介绍。
3 w& N+ Z3 A0 `: [- ]( N
另外要说下，E靶点分EGFR1、EGFR2、EGFR3，kras蛋白在下游通道上，初次之外E靶点下游通路还有braf等。E靶点的下游通路不止一条，一般来说KRAS突变在肠癌患者中较多，也有病友9291耐药后联合6244有效的，具体会在近期有个比较具体的解释