首先重点控制住脑转病情,定向或全脑放疗。( o! i" n) |5 A" n: l* `* \3 w
- X% f0 i6 d2 ]1 S& [! ^
结合三代靶向药,deepseek 推荐是继续奥西 160mg/天。而Chatgpt推荐继续 80mg/天。没有推荐用贝福替尼代替,而且还是75mg的剂量。现在住院中,考虑不得罪医生,考虑自行在放疗24小时以外的时间,尝试2倍用量。开始尝试的时候,为了安全,隔天2倍。/ C5 @3 z4 n; @8 r5 R9 X- D
{& j+ ?5 P, A! @+ A6 ]8 }
2 @) ?6 G9 `( P/ V- Z
8 @+ z7 C$ b' z# l! j$ u后续治疗,chatgpt基本无用。Deepseek推荐化疗与奥西联用方案:化疗联合抗血管生成
% k0 h% g; e, E. i - **培美曲塞 + 顺铂/卡铂 + 贝伐珠单抗**(“PC+贝伐”方案):显著延长生存期,尤其适用于腺癌。 $ V+ t$ G% s) | Y2 f4 U- p M
- **奥西替尼与化疗交替维持**:部分研究支持TKI耐药后继续联合化疗增效。: E) W' Q4 ?0 A4 d) k; E: p5 @
3 ~* P+ P1 j; b- G8 ~0 D V0 r0 m* V - **奥西替尼 + 贝伐珠单抗**:抗血管生成联合EGFR-TKI,可能延缓耐药。+ L6 E2 U2 U1 c# C5 c
1. **无症状或少发转移**:
2 X: A: E( [5 | - **奥西替尼增量至160mg/d**(部分研究显示对脑转移控制更佳)。
( b1 D/ n9 ^- q' G - 联合**贝伐珠单抗**减少脑水肿。 , @/ h3 u i: G6 A( f
2. **有症状或多发转移**: 5 j# h6 p% C/ ]! p" j
- **立体定向放疗(SRS)**:针对1-4个病灶。 8 Q! a7 o6 o" {2 X
- **全脑放疗(WBRT)+ 海马保护**:适用于弥漫性转移。
% y6 l3 w- K3 d( | K
; c1 k% U; t4 C! m% z奥西替尼 + 培美曲塞(节拍化疗)**
$ x1 B# T- l) g3 g! D: X5 s- **适用假设**:化疗增敏延缓耐药进展。
* Q- H$ Y* Z; _$ I# L, I/ U: `- **剂量调整**:
@3 l4 c" [6 |) D9 A4 [; f* v. c& I$ J; _ - **奥西替尼**:80mg/d。 6 v. M+ z- J& I8 J/ _
- **培美曲塞**:500mg/m²静脉输注,每3周一次(补充叶酸+维生素B12)。 8 K/ @- X! G" ~0 q! n
- **证据支持**:
" R. J( Z. X/ P( L - ORCHARD研究:奥西替尼耐药后联用化疗,ORR约30%,中位PFS 4.2个月。
' O1 a' Y) E% ^! j+ n" [+ `% u - 节拍化疗可减少骨髓抑制,提高耐受性。 5 P _# u* s, S" d- [
- **监测重点**:
) s" r1 H9 i1 A2 M - 血常规(每周)、肾功能(肌酐清除率≥45mL/min)。
3 A4 P: T* }8 x) M- **优势**:避免多靶点药物毒性,适合体能状态较差者。
! Z5 x5 \3 E8 @: ~" c2 u' w- **风险**:骨髓抑制(Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少约10%)6 \5 s* ?! d( Q) k& ^
; w2 M. \. A) `& `2 \
Deepseek推荐扩大基因检测范围,在目前有限的条件下- D- d$ s V J2 S3 t: B m
靶向药物方向:deepseek 推荐需完善基因检测:8 M% A2 m5 `1 L- |# L
首先考虑MET 扩增可能(约15-20% EGFR-TKI耐药),可能性比较大, c: T- M: e/ j( H8 c' I9 `
- **奥西替尼 + 赛沃替尼(Savolitinib)**:针对MET扩增(中国已获批)。 9 x- u* K5 f9 k) d
- **奥西替尼**:维持80mg/d(若脑转移进展,可增量至160mg/d)。
8 J; g' A, \; f ]* y& o9 x* s - **赛沃替尼**:起始剂量**600mg/d**(空腹口服),若耐受可维持,否则减至400mg/d。若2周内出现≥3级毒性(如肝损/水肿): 加用保肝药(谷胱甘肽)+利尿剂(呋塞米)
( G- `$ ^* Y M" R5 {3 J6 h
0 ]% l: m5 X) w4 M' a - **奥西替尼 + 卡马替尼(Capmatinib)**:对MET扩增高效,需注意肝毒性。
1 M& {# U+ D2 V8 ]+ r0 v
7 K! ?7 `! I. u( ]6 N/ y2 A- [' r9 Y8 ?+ t* x
其次考虑方案2(抗血管),因循证支持较高。奥西替尼 + 贝伐珠单抗,安全性更优且协同放疗。0 | q% i6 F# I7 P# d: `! x
- l! i2 `' R( c# j% C# z
Q* _3 N6 t5 ^, s$ p m5 Z
奥西替尼 + 卡博替尼(Cabozantinib)**
5 c7 N5 R5 l0 K$ h1 Z3 h7 i- **作用机制**: ) t: @% i$ ^9 a, K1 _' l
- 卡博替尼:多靶点抑制剂(MET/VEGFR2/RET/AXL),针对奥西替尼耐药后常见的**MET扩增**(约15-20%)或血管生成逃逸。
# S% X: I' Y# Y& Q8 V# P - 奥西替尼:持续抑制EGFR敏感突变及T790M。 * W5 O f/ R. M, C+ ]& ]
- **证据支持**:
$ }: b2 K9 I% G3 s6 D - 小样本II期研究(NCT01639508):奥西替尼耐药后联用卡博替尼,MET扩增患者ORR约30%,中位PFS 4.1个月。
: @% i1 X8 t* @, I v7 H9 f - 需注意:卡博替尼对EGFR突变人群的疗效证据有限,肝毒性风险较高(≥3级ALT升高约15%)。
# O2 T* v. W9 Z- **推荐剂量**: 7 _+ B; D- r, N, {+ r
- 奥西替尼:80mg/d(脑转移增量至160mg/d)。
# [2 p6 U$ `* ?$ ?& h- A/ k - 卡博替尼:40mg/d(原剂量60mg,联用需减量)。 . s8 o7 N( G0 c2 U# L
- **适用场景**: ! U1 @+ [; Y- _) {1 Y
- **高度怀疑MET扩增**(如既往耐药模式提示)且无法检测时,可盲试。 + R- e1 d, d2 H! H$ }
/ f0 f/ }! U& N q- y6 p$ C t, H D$ g+ Q7 Y
#### **2. 奥西替尼 + 易瑞沙(吉非替尼)**
% F3 Y7 w( f0 H( ]3 }- **作用机制**:
- T( b5 q6 R: v, u2 [5 s' W - 针对**EGFR C797S反式突变**(三代TKI耐药后常见,EGFR C797S突变15%?, 仅反式突变可用),奥西替尼抑制T790M,吉非替尼抑制C797S。
7 T0 R( i. ]" f' v: O1 G3 ` - 需通过NGS确认突变类型(反式突变可被双药联合抑制)。 & c" x7 r; u* j* q
- **证据支持**:
( i3 d2 q& {9 h$ d: o! z+ Q - 病例报道及临床前研究显示,反式突变患者联用ORR可达50-60%,中位PFS 6-8个月。
: e7 u0 x9 B) W6 N/ S - 若为**顺式突变(C797S与T790M同一条染色体)**,联合无效。
& t* i9 D- t( k- **推荐剂量**:
1 S" H% i! D% k/ z, X& Z1 L5 ^! d - 奥西替尼:80mg/d。
+ b% g5 V# B+ _+ D" U5 q! L: b$ g - 吉非替尼:250mg/d(标准剂量)。
% R8 w1 t0 V5 Y3 h5 }6 T% R, r- **适用场景**:
. k& Q3 f* T$ ^2 Y! Q7 M4 W# h# O# a - **C797S反式突变明确时首选**,盲试需谨慎(若无突变,疗效极低)。
$ u% N. b/ S; a6 D6 G5 F
% c! J% ~) A" F/ O& ]$ g7 T6 z* F% o还有一种说法是直接使用吉非替尼 +贝伐珠单抗9 k# ]) ~+ B5 N/ b
" ?& H2 c1 y7 \/ h$ y
9 k) J0 s7 Z) [, C- Q' s: }
#### **3. 奥西替尼 + 达克替尼(Dacomitinib)**
2 [& g( c* U0 f- **作用机制**: 6 U1 P4 i9 z" l* I$ }
奥西替尼(第三代EGFR-TKI)选择性抑制EGFR敏感突变(如19del/L858R)及T790M耐药突变,对野生型EGFR抑制较弱;达克替尼(第二代EGFR-TKI)为泛HER抑制剂,对EGFR/HER1、HER2、HER4均有强效抑制,可能覆盖奥西替尼耐药后的旁路激活(如HER2扩增)。
4 i/ z e! C) i8 d, h0 T# a- **证据支持**: $ p A+ A( f& R) q
- 早期试验(NCT03810807):联用未显著延长PFS,且≥3级毒性(皮疹/腹泻)发生率>40%。
' Y9 T! V% C& J3 m, W - 仅适用于EGFR信号持续主导的耐药(如EGFR扩增)。
, z' ?, j3 X0 m! W, Q) o7 y' r/ Q& D- **推荐剂量**:
1 Y6 i/ I7 l3 |/ i9 O1 l - 奥西替尼:80mg/d。 ' H0 o1 H/ q) N: \
- 达克替尼:30mg/d(原剂量45mg,联用需减量)。
1 G0 c9 u" D# O. D- **适用场景**:
: |/ J" [- [+ a - EGFR依赖型耐药(无旁路激活),且患者耐受性强。 ! T' _/ D$ Q {. t
( Y3 @) s% J( n3 U
* u: m8 y8 i. |2 k x: f#### **4. 吉非替尼(易瑞沙)复敏尝试(超经济方案)** , U( r! w9 |* W. P8 X8 q5 G
- **方案**:吉非替尼 **250mg/d** + 贝伐珠单抗 **7.5mg/kg**。 6 Z+ ]& A' ?4 d* L/ a% Z
- **依据**: # C% K, i5 b- P& G% S
- 部分奥西替尼耐药患者因EGFR通路再激活可对一代TKI复敏(个案报道)。
- Q. g- }2 l, w. M - 贝伐珠单抗增强血脑屏障穿透性。
; A* m2 p1 O2 ^- J% j- **优势**: $ k5 a" O4 }0 t1 ^& z
- 吉非替尼月费用仅需约1500元(仿制药更低),贝伐珠单抗国产化后经济性高。
8 ?) \' \* p$ d2 e P) R - 适合经济压力大、无法承担新药患者。
/ h# [$ b3 L }) G% Q9 r! a- **注意事项**:需密切监测进展,有效率较低(约10%-20%)。慎选方案。6 y9 E) l3 ?! V- f' X- {4 Y
. o I5 s0 Z' I" `8 \& |2 L2 t
0 ^$ z D3 F* U1 f( R5. 安罗替尼单药+放疗( w1 b5 M5 e, ~# l6 q$ ~6 [0 U
1. **优先联合抗血管生成**:贝伐珠单抗或安罗替尼可广泛抑制耐药相关旁路,且费用可控。
! f _: c" o4 c8 s" ~9 w% t2. **盲试核心逻辑**:中国患者奥西替尼耐药后常见MET扩增(约15%),但赛沃替尼费用高(月约3万元),经济有限者可暂选抗血管药物。 ! ~- G3 S: @. s& f& \* K1 k: m
3. **必选支持治疗**: ; ]8 S* x. ]$ F3 D% F0 i- c& L! M8 K
- 地塞米松(4mg/d)控制脑水肿,联合甘露醇短期脱水。
9 s+ _# `( B6 h" B - 止吐药(阿瑞匹坦+昂丹司琼)改善症状。
4 l3 o6 x" _8 W& t
# s* e$ f) @! T( l2 I5 W% ?% S" L" Z+ `$ B
6. 奥西替尼 + 卡博替尼(Cabozantinib)**
+ A+ W, L9 W% H2 B8 M0 W* o7 y- **作用机制**:
" I$ Z8 n' i3 V# R5 A# m" B8 O - 卡博替尼:多靶点抑制剂(MET/VEGFR2/RET/AXL),针对奥西替尼耐药后常见的**MET扩增**(约15-20%)或血管生成逃逸。 ( T* e( k5 z) `. N* g" F+ J& m
- 奥西替尼:持续抑制EGFR敏感突变及T790M。 : j; e, C) E' q4 Q; z3 E0 k
- **证据支持**:
! K# C/ X }, @( C - 小样本II期研究(NCT01639508):奥西替尼耐药后联用卡博替尼,MET扩增患者ORR约30%,中位PFS 4.1个月。
5 L/ N# i; T" v# K; P - 需注意:卡博替尼对EGFR突变人群的疗效证据有限,肝毒性风险较高(≥3级ALT升高约15%)。 ; E" j; y9 Z5 T/ Z( Y
- **推荐剂量**:
* W6 \6 {; ?' {3 J# \$ `4 X1 o; T - 奥西替尼:80mg/d(脑转移增量至160mg/d)。 9 [; K1 O7 k- e9 N- I
- 卡博替尼:40mg/d(原剂量60mg,联用需减量)。
- y/ |8 T4 e3 j$ G! }+ h- **适用场景**:
7 t* E- A g$ G9 A7 y2 s2 ~ q: R - **高度怀疑MET扩增**(如既往耐药模式提示)且无法检测时,可盲试。 1 @; I/ Y7 Q7 {' K
4 O+ I( u( y4 }) ^% Z: O! }: t7 ?9 D/ t$ T! v
7. #### **2. 奥西替尼 + 易瑞沙(吉非替尼)**
* A, u5 c r* l% ?" K1 S- **作用机制**: 9 H' W! x6 I' Q; E2 b4 p
- 针对**EGFR C797S反式突变**(三代TKI耐药后常见),奥西替尼抑制T790M,吉非替尼抑制C797S。 & x* h7 f2 B; k" N
- 需通过NGS确认突变类型(反式突变可被双药联合抑制)。
4 a; y+ B$ j g; i" r5 t- **证据支持**:
; m* L% Y+ t- l6 N - 病例报道及临床前研究显示,反式突变患者联用ORR可达50-60%,中位PFS 6-8个月。 6 G! @4 Y6 \! n$ j5 g, a6 [
- 若为**顺式突变(C797S与T790M同一条染色体)**,联合无效。 ; S- K. ~. ^ w. X0 S' e9 ^
- **推荐剂量**:
6 w7 [% e6 q* C" ]$ i0 F' Z' V - 奥西替尼:80mg/d。
8 v! O3 G$ j9 C' ]; P! g - 吉非替尼:250mg/d(标准剂量)。
W" a$ K5 I( H4 Z: H- **适用场景**:
8 |4 ~, J" Q* m. w4 h - **C797S反式突变明确时首选**,盲试需谨慎(若无突变,疗效极低)。 8 q4 g: g' o1 C" U) q
9 M& U( Z0 _) a- ^( _. F' S0 \* ^, s/ j. X) G) X5 O
8. 奥西替尼 + 特罗凯(厄洛替尼)**
1 @) Q9 R) w6 _% Y# a& H( Y- **作用机制**:
7 c( K! [5 b& c' B3 f0 q i - 与奥西替尼+吉非替尼类似,针对C797S反式突变,但厄洛替尼血脑屏障穿透力较弱。 - e! _9 U6 _- V, A; h; H2 E
- **证据支持**:
! n- `" @- X) y' ]+ g6 b3 ?0 G+ @ - 临床前研究显示对反式突变有效,但临床数据少于吉非替尼联用。 ( u& h9 h9 P6 s0 K- A3 j* |: f
- **推荐剂量**:
2 G a. @' n+ b& f2 [ - 奥西替尼:80mg/d。 , R, j! r+ e/ ]6 V2 U$ @
- 厄洛替尼:75-100mg/d(原剂量150mg,联用需减量)。 . J, y& O6 a' X5 \: o
- **适用场景**:
+ Q; [5 ^ s0 j8 u: d9 s1 a% L! r - 替代吉非替尼(如吉非替尼不可及),但疗效可能略逊。
1 L, n7 f* }- p3 {% p* H4 x# d
% l# R0 E8 Z+ ] S3 [; R' B+ [+ Y! F4 g还请大家多多提建议。6 K# r' S; N( m( O! `
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