内分泌治疗如何影响妇科健康？这4点常见副作用要知道

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作者：张潇潇

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雌激素是主要由卵巢分泌的重要激素，随着女性月经规律而周期性地变化，其受体遍布全身，具有促进生殖系统发育以及保护心血管、泌尿系统、神经系统、骨骼等不可或缺的功能。与之对应的，过多和过少的雌激素都会对健康造成威胁，更年期综合征就是最常见的因雌激素水平骤降引起的内分泌疾病。

乳腺癌大多数是激素依赖性肿瘤，其发生发展受到体内激素水平的影响。因此，针对雌激素的内分泌治疗，成为乳腺癌治疗的主力军，广泛用于治疗激素受体阳性乳腺癌患者的术后治疗。

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无论是阻断雌激素与受体结合、抑制雌激素生成或抑制卵巢功能，内分泌治疗的本质都是抑制雌激素，因此在治疗乳腺癌的同时，内分泌治疗导致的雌激素水平下降也有难免会带来一些妇科方面的副作用。

以乳腺癌一线内分泌治疗药物他莫昔芬为例，在我国患者中，他莫昔芬所引起的副反应中女性生殖系统问题占70.3%，其中最主要的是对子宫内膜的影响。

阴道黏膜：主要表现为阴道干涩

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雌激素水平的降低会引起阴道分泌物的改变，从而导致阴道干涩，主要发生在年轻的乳腺癌患者群体中。部分绝经前乳腺癌患者应用他莫昔芬后出现阴道干涩、性交痛，甚至阴道萎缩；绝经后乳腺癌患者应用他莫昔芬治疗后，阴道黏膜成熟指数增加。不过，也有报道少数患者出现阴道分泌物增加的现象。

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应对措施：使用不含激素的阴道润滑剂可缓解阴道干涩。

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子宫肌层：子宫肌瘤发生和增大的风险

他莫昔芬在乳腺组织中表现为抗雌激素，但在子宫组织中表现为拟雌激素作用，而子宫内膜癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤都与雌激素相关。子宫间质组织与子宫内膜具有雌激素受体，因此长期服用他莫昔芬，可能导致子宫体积增大、子宫腺肌病以及子宫肌瘤的发生。

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应对措施：

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• 治疗期间出现或原有的子宫肌瘤：继续内分泌治疗，定期复查彩超；
• 如子宫肌瘤增长较快、变性或体积过大压迫膀胱直肠（便秘、尿频）：考虑手术剥除或切除子宫；
• 如子宫肌瘤无症状、不增长：3~6月随访一次；
  
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子宫内膜：子宫内膜增厚，增加子宫内膜病变的风险

国内一项研究对比了乳腺癌患者术后口服他莫昔芬组与对照组的子宫内膜病变发生情况，他莫昔芬组子宫内膜息肉发病率为 42% ，空白对照组为16. 7% ( P＜0. 01) ；他莫昔芬组子宫内膜增生发生率为27. 5% ，对照组为 10. 0% ( P ＜ 0. 01) 。

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国外几项研究分别探讨了他莫昔芬的服药时间、服药年龄、服药剂量与子宫内膜病变的关系，初步结果认为：他莫昔芬的使用剂量与子宫内膜癌风险不相关；服用他莫昔芬时患者的年龄越大、服药时间越长，子宫内膜病变风险越高，特别是使用他莫昔芬 5 年以上，子宫内膜癌的发病率会显著增加。这些研究结果可供参考，不过他莫昔芬对乳腺癌治疗与预防的收益还是远高于子宫内膜病变的风险的。

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服用他莫昔芬的乳腺癌患者需要定期做妇科超声，监测子宫内膜病变情况。

根据《乳腺癌患者选择性雌激素受体调节剂治疗相关子宫内膜安全管理的中国专家共识( 2021 版）》：对于没有妇科症状的患者来说，12个月做一次妇科超声即可；本身具有高危因素的患者，例如在内分泌治疗前已有子宫内膜增厚、绝经期等，就需要更为密切的监测，应在3-6个月就进行一次妇科监测。

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子宫内膜增生

发生子宫内膜增生应重新评估是否继续他莫昔芬的治疗。对于无生育要求的女性，在下列情况下可考虑全子宫切除术：

①随访过程中进展为子宫内膜不典型增生；

②子宫内膜增生再次复发；

③药物治疗12个月以上无组织学缓解；

④持续的异常子宫出血；

⑤不能定期随访或治疗依从性差的患者。

特别是子宫内膜不典型增生的乳腺癌患者，发展为子宫内膜癌的风险高，全子宫切除术是首选治疗方式，不建议行内膜切除术。

如果保留生育功能的意愿比较强烈，可以考虑左炔诺孕酮宫内缓释系统、促性腺激素释放激素类似物的保守治疗。

子宫内膜息肉

他莫昔芬所致的子宫内膜息肉恶变率为3%，且大多数子宫内膜息肉没有症状，25%的内膜息肉可以自然消退，特别是直径＜10mm的小息肉。因此，对于无症状的小息肉可选择随访观察。

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如果息肉表现出异常症状（异常子宫出血等）或息肉的直径＞1.5cm、出现多发息肉等恶变可能提高的现象，可考虑手术处理，首选手术方式为宫腔镜下子宫内膜息肉切除术。

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子宫内膜癌

乳腺癌伴发子宫内膜癌患者需根据年龄、全身情况、病变范围、分期及组织学类型等制定适宜的治疗方案，手术为首选治疗手段。

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卵巢：卵巢囊肿

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卵巢囊肿是乳腺癌患者常见的卵巢良性病变，他莫昔芬具有促进卵巢分泌雌二醇和卵泡的快速增大的功能，导致了卵巢囊肿的发生。

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未绝经和绝经不足 1 年的乳腺癌患者是他莫昔芬诱发卵巢囊肿的高危人群，约38.5%的患者在服用他莫昔芬过程中发生了卵巢囊肿（月经规律者中发病率高达 68.2%）不过停药后囊肿往往会自行缩小甚至消失。

应对措施：

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• 发现卵巢囊肿首选明确囊肿的种类，并对囊肿的大小、有无实性成分以及有无分隔进行严密监测。
• 单房、直径<5 cm的囊肿，可在密切监测下继续他莫昔芬治疗；
• 囊肿持续增大或为多房、囊实不均，则考虑暂停用他莫昔芬，观察 2 ~ 3 个月，功能性囊肿在停药后可自行缩小或消失；
• 囊肿持续增大，大小超过5cm，具有双侧性，多房且分隔较厚(>2~3mm)，混合性包块含有实性或乳头状成分，特别是彩色多普勒提示其中存在血流信号，则需进行手术处理。
  
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乳腺癌患者在内分泌治疗过程中千万不要对妇科问题掉以轻心，异常子宫出血、绝经后出血以及不明原因的腹痛都有可能是妇科疾病的信号，出现症状不要忍，最好尽快到妇科就诊。乳腺癌患者复查时不仅仅是检测乳腺，盆腔超声、阴道超声也要重视！